04 de abril de 2015
EXTRAORDINÁRIA, FANTÁSTICA E REVOLUCIONÁRIA TÊM SIDO
OS ADJETIVOS PARA A LINHA DE TRATAMENTO QUE APOSTA NO SISTEMA DE DEFESA
NATURAL DO CORPO NA LUTA CONTRA O CÂNCER...
Habituados a avanços lentos e promessas grandiosas que acabam por não se
confirmar, médicos e pesquisadores da área do câncer costumam ser
cautelosos diante de novas linhas de tratamento. Por isso mesmo, é
significativo o entusiasmo que muitos deles demonstram quando o assunto é
a imunoterapia.
Apesar de tratar-se de uma estratégia que recém começa a
ser incorporada na prática clínica, ela já merece adjetivos como
“extraordinária”, “fantástica” e “revolucionária”. Em 2013, foi
considerada o avanço do ano pela revista Science, da Associação
Americana para o Progresso da Ciência. Nos dias atuais, existem já
milhares de pacientes que só estão vivos por causa dela.
– Pelo
que vejo acontecer nos principais centros do mundo, posso dizer que
estamos entrando em uma nova era do tratamento do câncer. A imunoterapia
está revolucionando os resultados em vários tipos de tumor – celebra o
oncologista gaúcho André Fay, pesquisador visitante do Dana-Farber
Cancer Institute/Harvard Medical School (EUA), instituição de ponta no
estudo da técnica.
O curioso é que as medicações imunoterápicas,
diferentemente de tratamentos tradicionais como a quimioterapia ou a
radioterapia, não se preocupam em atacar os tumores. O que elas fazem é
agir sobre o sistema imunológico, mobilizando as defesas naturais do
organismo para combater as células cancerígenas. Em teoria, o conceito
relacionando o sistema imunológico e o desenvolvimento de tumores existe
há mais de um século. Na prática, utilizar o próprio sistema
imunolólgico no combate ao câncer começou a funcionar nos últimos anos,
graças a descobertas recentes sobre a biologia dos tumores.
A
partir dos anos 80, pesquisadores identificaram a presença de certos
receptores nos linfócitos T, a infantaria do sistema imunológico. Esses
receptores – os mais conhecidos são o PD-1 e o CTLA-4 – funcionam como
uma espécie de botão de liga e desliga das células de defesa. Por meio
de proteínas presentes na sua membrana, as células cancerígenas
conseguem acionar esse interruptor, desligando o sistema imunológico. O
resultado é que o tumor cresce, sem ser reconhecido como uma ameaça.
André
Fay – que voltou recentemente ao Estado para atuar no Instituto do
Câncer do Hospital Mãe de Deus, mas continua trabalhando com
pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute pioneiros no campo da
imunoterapia – observa que o mecanismo usado pelos tumores é o mesmo que
protege órgãos e tecidos saudáveis. Eles também expressam proteínas que
inativam o sistema imunológico.
– No Dana-Farber, pesquisou-se
por muitos anos a interação entre a célula de defesa e proteínas
expressas na membrana dos tumores. Quando o mecanismo foi compreendido,
concluiu-se que bloquear essa interação manteria o sistema imunológico
ativado. Desenvolveram-se anticorpos específicos que impedem a ligação
do receptor da célula de defesa com o seu ligante na célula tumoral.
Quando isso ocorre, as células de defesa combatem o tumor como se ele
fosse uma infecção – explica.
Mais medicamentos devem ser aprovados em breve
Os
primeiros resultados dessa estratégia apareceram em pacientes com
melanoma metastático, uma forma agressiva de câncer de pele para a qual a
medicina não oferecia nenhuma alternativa eficaz. Com a imunoterapia,
ocorreram regressões surpreendentes e prolongadas nos tumores de uma
parcela considerável dos pacientes. Em um dos estudos, 53% dos doentes
que receberam a dose máxima da medicação tiveram reduções de pelo menos
80% no tumor.
Com o sucesso no tratamento do melanoma, o
interesse pela imunoterapia explodiu. E as boas notícias não param de
vir dos centros de pesquisa. Em diferentes tipos de câncer avançado, nos
quais já se havia tentado de tudo, os novos remédios ofereceram
resultados sem precedentes. Pelo potencial de salvar vidas, a FDA,
agência americana de medicamentos, abreviou os trâmites para a aprovação
de imunoterápicos. Algumas medicações já foram liberadas. E um número
muito maior, para variados tipos de câncer, deve estar disponível em
breve.
– Em um ou dois anos, vamos ver a aprovação de vários
desses medicamentos. Durante décadas, a imunoterapia foi vista com
ceticismo por médicos e pesquisadores, mas hoje não existe área mais
estimulante na oncologia – observa Gilberto Schwartsmann, chefe do
serviço de oncologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
COMO FUNCIONA
Imunoterapia, são usados medicamentos que tornam o câncer vulnerável à ação do sistema imunológico.
O SISTEMA DE DEFESA
O organismo dispõe de um conjunto de mecanismos de
defesa contra doenças conhecido como sistema imunológico. Quando esse
sistema detecta a presença de algum agente nocivo, como vírus ou
bactérias, ele aciona células de defesa, que combatem a ameaça.
A ESTRATÉGIA DOS TUMORES
Os tumores contam, na membrana das células, com
proteínas que são capazes de neutralizar o sistema imunológico. Essas
proteínas conseguem se conectar a receptores existentes nas células de
defesa. Quando essa conexão acontece, o sistema imune é desativado. A
célula de defesa deixa de funcionar. Dessa forma, o câncer cresce sem
obstáculo. O mecanismo é o mesmo que impede órgãos e tecidos sadios de
serem atacados pelo sistema imunológico.
A ESTRATÉGIA DA IMUNOTERAPIA
Estudos sobre o sistema imunológico
permitiram desenvolver drogas que atuam diretamente em seu mecanismo de
controle. Essas medicações, injetadas pela corrente sanguínea, ocupam o
espaço da ligação entre a proteína do tumor e o receptor da célula de
defesa, impedindo a conexão. Dessa forma, as células de defesa não são
desativadas. Combatem o tumor como se ele fosse uma infecção qualquer.
AS ORIGENS
Saiba como surgiram as primeiras pesquisas sobre imunoterapia
para tratar o câncer.
Em 1987, pesquisadores franceses identificaram um
novo receptor na superfície dos linfócitos T, uma célula do sistema
imunológico. Esse receptor foi chamado de CTLA-4.
O imunologista James
Allison, da Universidade do Texas, descobriu que o CTLA-4 poderia
refrear a ação das células T, impedindo o sistema imunológico de atacar.
Ele especulou que bloquear o receptor poderia fazer o sistema
imunológico atacar um câncer. Em 1996, Allison demonstrou que o uso de
anticorpos contra o CTLA-4 era capaz de eliminar tumores em ratos.
Também nos anos 90, um biólogo japonês descobriu uma outra molécula em
células T, batizada de PD-1, que bloqueava a ação das células T. Logo
após, Arlene Sharpe e Gordon Freeman, pesquisadores do Dana-Farber
Cancer Institute, descreveram os ligantes do receptor PD-1, chamados
PD-L1 e PD-L2, ampliando o conhecimento sobre o funcionamento do sistema
imune e colaborando para o desenvolvimento de drogas nessa via.
Os
grandes laboratórios consideravam a imunoterapia uma linha com pouco
futuro, mas um pequena empresa de biotecnologia norte-americana, a
Medarex, adquiriu em 1999 os direitos do anticorpo para o CTLA-4.
Em
2006, a Medarex começou a testar também em humanos anticorpo para a
molécula PD-1. Foram estudados 39 pacientes com cinco tipos de câncer.
Dois anos depois, tumores avançados de cinco pessoas diminuíram. Alguns
pacientes viveram muito mais do que o esperado.
Em 2010, o laboratório
Bristol-Myers Squibb, que havia adquirido o Medarex, anunciou o primeiro
resultado do anticorpo para o CTLA-4 com humanos. Pacientes com
melanoma metastático que receberam o medicamento imunoterápico viveram
em média 10 meses. Os que não o receberam viveram seis meses. Um quarto
daqueles que receberam o anticorpo viveram pelo menos dois anos.
Em
2011, a FDA, agência americana de medicamentos, aprovou o uso do
anticorpo para o CTLA-4 para tratamento de melanoma metastático.
Em
2012, pesquisadores da Johns Hopkins University e da Yale University
revelaram o resultado do anticorpo contra o PD-1, que havia diminuído
pelo menos pela metade o tumor de 31% dos pacientes de melanoma, 29% dos
de câncer renale 19% dos de pulmão.
Em 2013, pesquisadores divulgaram
que a combinação dos dois anticorpos havia provocado uma regressão
rápida e profunda dos tumores de31 doentes de melanoma.
A partir dos
bons resultados, teve início uma corrida para desenvolver novos
anticorpos, estudar o uso combinado deles nos pacientes e testar a
imunoterapia em diferentes tipos de câncer. Há uma infinidade desses
estudos em andamento. Em vários tipos de tumor, inclusive em estágio
muito avançado, os resultados são impressionantes.
Espera-se a aprovação de uma série de medicamentos novos nos próximos dois anos.
TRATAMENTO AINDA TEM DIVERSAS INCERTEZAS
Não há dúvidas de que a imunoterapia veio para ocupar um lugar de honra
no combate ao câncer – ao lado da tríade cirurgia, radioterapia e
quimioterapia –, mas muitas incertezas ainda cercam a nova estratégia de
tratamento. Uma das questões que aguardam resposta é o motivo para a
terapia oferecer resultados espetaculares em alguns pacientes e não dar
resultado nenhum em outros.
Carlos Barrios, professor da PUCRS e
diretor do Instituto do Câncer do Mãe de Deus, observa que, em muitos
dos estudos feitos até o momento, as medicações têm beneficiado apenas
de 20% a 30% dos pacientes.
– O fato de que agora temos pacientes
que respondem é entusiasmante, porque antes não tínhamos opções nesses
tipos de câncer. Mas ainda não é em todos os casos – diz Barrios.
Uma
via promissora para melhorar o alcance do tratamento é usar mais de um
imunoterápico ao mesmo tempo. Segundo Barrios, em alguns estudos onde
dois medicamentos foram ministrados em conjunto, as taxas de sucesso
aumentaram dramaticamente, batendo nos 80% – e isso em doenças de
estágio avançado, em que nenhum outro tipo de terapia funcionou. O certo
é que, para ampliar o sucesso da nova terapia, ainda é preciso
aprofundar muito a pesquisa sobre a interação entre sistema imunológico e
câncer.
– Existem muitas proteínas e receptores envolvidos no
processo. Não sabemos qual é o papel de cada um, como bloquear certas
proteínas e que proteínas devem ser bloqueadas. Há muito a evoluir –
relata o oncologista André Fay.
Outra dúvida diz respeito ao
tipos de tumor que poderão ser beneficiados pela imunoterapia. Já há
aprovação de drogas para tratar o melanoma e o câncer de pulmão. Mas não
existe certeza do quanto a lista pode se ampliar. No Hospital São
Lucas, por exemplo, Barrios testa as novas drogas em pacientes com
câncer de pulmão, bexiga, melanoma, estômago e rim. São tumores que, em
estudos mundo afora, têm respondido muito bem à nova técnica.
– A
imunoterapia deve funcionar nos tumores que têm alguma relação com o
sistema imunológico. Aparentemente, beneficiam-se os tumores que têm uma
taxa maior de mutação genética, porque se tornam um alvo mais fácil
para o sistema imunológico – diz Barrios.
Duração é ponto incerto
Outra
questão nebulosa diz respeito ao tempo de duração dos tratamentos. Há
indícios de que a imunoterapia pode alterar de forma prolongada ou mesmo
permanente o comportamento do sistema imunológico, levando-o a atacar
as células cancerígenas mesmo depois de a medicação ser suspensa. É como
se o sistema estivesse dormindo e a terapia o acordasse. Outra
possibilidade é que o câncer se torne uma doença crônica, com
necessidade de uso dos medicamentos por toda a vida. Nesse caso, o
paciente teria de conviver com efeitos colaterais bastante distintos
daqueles comuns a outras terapias. Ao desativar o mecanismo que refreia o
sistema imunológico, a imunoterapia favorece o ataque não só ao câncer,
mas também a tecidos sadios:
– Quando a gente usa uma medicação
sistêmica que atinge todo o organismo, ao mesmo tempo em que atinge o
tumor também pode gerar uma resposta inflamatória no órgão sadio. Os
efeitos colaterais estão relacionados à imunidade, a todas as
inflamações que se pode ter, como colite ou hepatite. Estamos aprendendo
a lidar com isso – pondera André Fay.
Apesar dos desafios a
superar, as razões para otimismo são muitas, a começar pelo fato de que a
imunoterapia tem sido usada, por enquanto, apenas naqueles pacientes em
situação mais crítica.
– Com a imunoterapia, conseguimos
respostas positivas onde antes não tínhamos resposta nenhuma. E essa
resposta é muito prolongada. O entusiasmo é compreensível – observa
Barrios.
OUTRAS ESTRATÉGIAS DE IMUNOTERAPIA
INJEÇÃO DE CÉLULAS DE DEFESA
Células T
são ativadas em laboratório após contato com proteínas que constituem o
tumor. Depois, são reinjetadas no paciente. Estudos mostraram que
esssas células imunológicas podem produzir efeitos significativos,
notadamente em câncer de próstata.
VÍRUS
Vírus modificados que podem ser
eliminados facilmente por células saudáveis são injetados no organismo.
Esses vírus conseguem entrar em células tumorais e destruí-las, o que
coloca o sistema imunológico em alerta e faz as células de defesa
identificarem o tumor – mesmo as células que não foram atingidas pelo
vírus – como uma ameaça.
PERSONALIZAÇÃO É A PRÓXIMA ONDA
Os
conhecimentos sobre biologia molecular que transformaram a imunoterapia
em nova fronteira do combate ao câncer já apontam para aquele que deve
ser o próximo estágio na história da luta contra a doença: a
personalização. Na medida em que a compreensão dos tumores se aprofunda,
os pesquisadores vislumbram um período em que será possível prescrever
medicações certeiras para cada paciente.
Voltado para essa linha
de pesquisa, o oncologista André Fay acaba de ter um trabalho premiado
pela Sociedade Americana de Oncologia. Especialista em câncer de rim, o
gaúcho estudou a presença de mutações genéticas em dois grupos de
pacientes da doença. Um deles era formado por pessoas que respondiam de
forma extraordinária a uma medicação. O outro, por doentes em que o
mesmo remédio não fazia qualquer efeito. De forma inédita, a pesquisa
apontou a existência de algumas mutações que parecem estar relacionadas
com o sucesso ou o fracasso da terapia.
– Se esse achado for
confirmado, será um passo importante na personalização do tratamento.
Quando se fala em câncer de rim, são muitas doenças diferentes. Existem
vários medicamentos disponíveis, mas não sabemos qual é o mais adequado
para cada caso. Ainda estamos em uma fase inicial de pesquisa, mas daqui
a algum tempo poderemos pegar o tumor de um paciente, submetê-lo a
análises genéticas e moleculares e saber qual dos tratamentos
disponíveis é o mais indicado. Vai ser uma oncologia individualizada, em
que vamos entender o câncer específico do paciente e oferecer para ele
os maiores benefícios – diz Fay.
- Resultados são revolucionários
As
vantagens disso são enormes. Hoje, os profissionais vão testando uma
medicação depois da outra, até encontrar aquela que oferece melhor
resposta. Nesse processo, o paciente com frequência é submetido a drogas
que não fazem efeito – o que significa perda de tempo, sujeição a mais
agentes tóxicos e sobrevida menor.
Já há algumas histórias de
sucesso na linha da personalização. O oncologista Carlos Barrios cita o
caso da leucemia mielóide crônica. Os médicos passaram a identificar
quais pacientes da doença tinham uma determinada alteração que era
fundamental para a sobrevivência das células tumorais. Nesses doentes,
recorre-se a uma medicação específica, que bloqueia aquela alteração. O
resultado é que eles vivem décadas.
– Saber o que a célula
precisa para viver e oferecer um tratamento contra aquela necessidade
específica é a melhor estratégia. Isso está começando a acontecer em uma
série de tumores. É uma revolução – relata Barrios.
